【乐馚课堂】新观点！荷兰Claassen教授谈微生态制剂在改善肠道疾病中的应用

荷兰阿姆斯特丹自由大学雅典娜学院终身教授Eric Claassen，在肠道微生态领域有超过20年的研究经验，在国际各类科学杂志发表研究论文240余篇。同时Claassen教授也是荷兰健康委员会委员，荷兰科技与创新科学院会员。

7月21-22日，Eric Claassen教授受荷兰爱联康公司邀请，参加了由南京、镇江、扬州医学会主办的第一届宁镇扬消化年会，并在会上就“肠道微生态与消化疾病关系”这一主题，为大家带来了一场精彩的学术报告。

Eric Claassen教授访谈

肠道微生态与消化疾病

近年来，随着研究的深入，越来越多的研究表明肠道微生态对人体健康有着至关重要的作用。会上Eric Claassen教授着重介绍了微生态制剂（如Leven多菌种益生菌）在恢复肠道健康菌群方面重要的作用。演讲内容由浅入深，从“人体的微生物群”说起，引出“肠道微生态”这一研究热点，随后着重介绍了多菌种益生菌配方在改善抗生素相关性腹泻（Antibiotic Associated Diarrhea, AAD）及炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）患者肠道菌群结构方面的研究结果。

1.益生菌在AAD中的应用

Eric Claassen教授首先展示了一组基于500多例受试者的临床研究结果：多菌种益生菌组受试者的AAD发生率显著低于安慰剂组，且该缓解效应呈现出一定程度的益生菌剂量依赖性。而一项发表于AM J Gastroenterol上的研究也表明：与安慰剂组相比，多菌种益生菌组服用阿莫西林的受试者腹泻症状显著减轻，并且肠道微生物群更快恢复到抗生素使用前水平¹。另一项纳入199例病患的临床研究显示：与使用各类抗生素后的情况作对比，使用多菌种益生菌能显著降低AAD的发生率²。值得一提的是该特异性针对AAD的包含7种8株益生菌的Leven多菌种益生菌（Ecologic配方）已被纳入世界肠胃病学组织（WGO）2017年全球指南³。

2.益生菌在IBD中的应用

尽管粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）是目前IBD治疗领域的一大热点，但多项Meta分析均提示FMT或可加重IBD患者炎症水平，其实际临床疗效尚待进一步验证⁴。与FMT相比，口服多菌种益生菌以其安全性、简便性、经济性等诸多优势，突显出了广阔的临床应用前景。报告中，Eric Claassen教授还介绍了Leven另一款特异性针对IBD的多菌种益生菌配方（包含8种9株益生菌）。随机对照试验显示：多菌种益生菌制剂能显著改善IBS患者包括连蛋白（Zonulin）、α-1-抗胰蛋白酶（Alpha-1-antitrypsin）、C反应蛋白（CRP）等在内的多项指标，说明该多菌种益生菌制剂能帮助IBD患者提升肠道屏障功能⁵。而另一项在慢性贮袋炎患者中开展的临床试验则表明：服用多菌种益生菌制剂的慢性贮袋炎患者大肠杆菌透过数及肠道屏障对有害物质的渗透性均显著下降，说明该复合益生菌制剂有助于恢复贮袋炎患者的正常肠道通透性⁶。此外，62名IBD患者连续服用该复合益生菌制剂2个月后，通过调查问卷所收集的自评信息反映：与安慰剂组相比，多菌种益生菌组患者的腹泻、腹胀、腹痛、痉挛、便秘等症状均有明显改善。

最后，在总结多菌种益生菌对AAD及IBD的意义时，Eric Claassen教授不仅强调了多菌种益生菌可通过抑制肠道有害菌的生长、维持免疫系统平衡、提升并保护肠道屏障功能等机制显著改善AAD及IBD患者症状，提高患者生活质量，同时他也指出：在经济效益方面，多菌种益生菌对AAD及IBD患者也有益处，可大大节省患者的治疗时间及费用。

多菌种益生菌的研发与应用

会后，Eric Claassen教授接受了采访，他表示：肠道微生态不仅与胃肠道疾病息息相关，对人体健康的方方面面均有影响。采访中Eric Claassen教授主要就多菌种益生菌的研发和应用等问题作了重要补充。

1.多菌种益生菌配方的优势

Eric Claassen教授告诉记者：相较于单菌种益生菌配方，他更推荐使用多菌种益生菌配方来平衡肠道菌群，主要原因在于配方中的益生元与益生菌会协同作用，与宿主肠道中的细菌共生，在形成新的肠道微生态系统的过程中，共同帮助改善肠道微生态系统，抑制致病菌的生长，同时维持肠道菌群的多样性。

2.多菌种益生菌配方的研发

Eric Claassen教授的研究结果明确提示：为获得理想效果，至少需要5-10个不同的菌株共同作用⁷。而对于多菌种益生菌配方的效应验证，Eric Claassen教授强调：益生菌制剂的研发和药物研发一样，任何没有做过随机对照等试验的产品都是未经过临床验证的。而多菌种益生菌制剂由于其复合配方的特殊性，在菌株层面单独开展研究并不能说明关于整体配方的任何问题，故而每个复合配方都应在配方层面进行整体性研究。例如：已有大量临床试验证实了Leven多菌种益生菌制剂的效应。另一方面，多菌种益生菌配方的安全性同样不容忽视，而对于安全性的验证同样需要大量临床试验的支持。Eric Claassen教授及其团队已发表了五篇关于益生菌制剂安全性的文章，并出版了一本针对益生菌在孕妇和儿童中使用安全性的书籍。在稳定性方面，Eric Claassen教授指出：冷冻干燥的生产工艺使得益生菌无需冷藏，在常温下即可贮藏，方便携带。但在保证益生菌生物活性方面，Eric Claassen教授则表示需要依靠特殊的技术，例如PROBIOACT技术，即可充分保证益生菌制剂进入肠道时能够稳定存活并活跃地发挥功效。

3.多菌种益生菌配方的应用

当记者问及目前益生菌在国外的临床应用情况时，Eric Claassen教授表示：目前在欧洲，人们已普遍接受将益生菌用于治疗抗生素相关性腹泻及旅行者腹泻。在服用方式上，以益生菌与抗生素的搭配服用为例，Eric Claassen教授认为：同时服用或在使用抗生素后2天内服用均可，更建议在使用抗生素的同一天开始服用益生菌，并至少持续服用2周，若能达3-4周更佳。对于服用益生菌的剂量和时长，Eric Claassen教授的态度是：具体剂量和时长主要依据个体情况而定。凡经过随机对照试验验证的益生菌制剂，均有推荐的有效剂量，建议最低按照该剂量服用。当然，鉴于益生菌制剂的安全性，超推荐剂量或长期服用也是完全可行的。Eric Claassen教授同时指出：肠道微生态平衡的恢复时长受很多因素的影响，其中包括个人饮食结构，研究表明高糖饮食会显著减慢肠道微生态平衡的恢复速率，故而在服用益生菌制剂时，注意个人的饮食结构和生活方式也是至关重要的。

结语

Eric Claassen 教授演讲的内容引起了与会专家广泛的兴趣，在演讲结束后他与许多医生关于肠道微生态平衡及微生态制剂的使用等问题进行了充分的交流。他希望将国外使用多菌种微生态制剂的先进经验分享给中国的医生与患者。相信随着我国对于微生态或者多菌种益生菌制剂了解和研究的深入，它必将在维护我们肠道健康方面发挥越来越重要的作用。

参考文献

[1] Koning, C. J. et al. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxycillin. Am J Gastroenterol 103, 178-189 (2008).

[2] Lang, F. C. Use of a multi-species probiotic: For the prevention of antibiotic associated diarrhea. NUTRA foods 9, 27-31 (2010).

[3] Guidelines, W. G. O. G. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics. (2017).

[4] Qazi, T. et al. The risk of inflammatory bowel disease flares after fecal microbiota transplantation: Systematic review and meta-analysis. Gut Microbes 8, 574-588 (2017).

[5] Saskia van Hemert, J. V., Burkhard Schütz. Clinical Studies Evaluating Effects of Probiotics on Parameters of Intestinal Barrier Function. Advances in Microbiology 3, 212-221 (2013).

[6] Persborn, M. et al. The effects of probiotics on barrier function and mucosal pouch microbiota during maintenance treatment for severe pouchitis in patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 38, 772-783 (2013).

[7] Larsen, O. F. A. & Claassen, E. The mechanistic link between health and gut microbiota diversity. Sci Rep 8, 2183 (2018).